High-coverage paleo-genome research identifies a pathogenic mutation on EXT1 in a Qing-period Chinese individual with multiple osteochondromas

Multiple Osteochondrome (MO) ist eine seltene Knochenerkrankung mit variablen Manifestationen, die es schwierig machen, sie sowohl morphologisch als auch radiologisch von phänotypisch ähnlichen Erkrankungen zu unterscheiden. Als monogene Erkrankung, die mit Mutationen in EXT1 oder EXT2 assoziiert ist, kann die Analyse alter DNA genetisch bestätigte Diagnosen und Einblicke in die Pathogenese vermuteter Fälle liefern. Um einen zuvor berichteten vermuteten MO-Fall aus der Qing-Zeit in Shandong, China, weiter zu untersuchen, generierten wir alte Whole-Exome-Sequenzierungsdaten aus dem Felsenbein des Individuums, was eine durchschnittliche Sequenzierungsabdeckung von 27,172× ergab. Wir identifizierten eine pathogene heterozygote Mutation in der Ligandenbindungsstelle des Rossmann-2-Subdomänen von EXT1 (c.791T > C; p.Leu264Pro) mit einer Sequenzierungstiefe von 17×, eine Mutation, die auch bei einem nicht verwandten modernen lateinamerikanischen Patienten gefunden wurde. Darüber hinaus detektierten wir durch Vorhersage und Analyse der 3D-Struktur des EXT1-Proteins strukturelle und funktionelle Schäden. Unsere Ergebnisse erweitern das bekannte Spektrum der EXT1-Mutationen und verbessern die umfassende Genotyp-Phänotyp-Karte der seltenen MO, wodurch Einblicke in ihre genetische Pathologie aus historischer Perspektive gewährt werden. Darüber hinaus erweitert diese Forschung das Verständnis der Krankheitslandschaften in Nordchina, sowohl paläopathologisch als auch paläogenetisch.