High-coverage paleo-genome research identifies a pathogenic mutation on EXT1 in a Qing-period Chinese individual with multiple osteochondromas

다발성 골연골종(Multiple osteochondromas, MO)은 다양한 발현 양상을 보이는 희귀 골질환으로, 형태학적 및 방사선학적으로 표현형이 유사한 질환들과 감별하기 어렵게 만든다. EXT1 또는 EXT2의 돌연변이와 관련된 단일유전자 질환으로서, 고대 DNA 분석은 유전적으로 확진된 진단과 의심 사례의 병인에 대한 통찰을 제공할 수 있다. 중국 청나라 시대 산둥 출신의 이전에 보고된 다발성 골연골종 의심 사례를 추가로 조사하기 위해, 우리는 해당 개체의 추체골(petrous bone)에서 고대 전장엑솜 시퀀싱(whole-exome sequencing) 데이터를 생성하였고, 평균 시퀀싱 커버리지 27.172×를 얻었다. 우리는 EXT1의 리간드 결합 부위 Rossmann-2 서브도메인에서 병원성 이형접합 돌연변이(c.791T > C; p.Leu264Pro)를 시퀀싱 깊이 17×로 확인하였으며, 이 돌연변이는 혈연관계가 없는 현대 라틴아메리카 환자에서도 발견되었다. 추가적으로, EXT1 단백질의 3차원 구조를 예측하고 분석함으로써, 우리는 구조적 및 기능적 손상을 검출하였다. 우리의 발견은 EXT1 돌연변이의 알려진 스펙트럼을 확장하고 희귀 다발성 골연골종의 포괄적인 유전자형-표현형 지도를 향상시켜, 역사적 관점에서 그 유전적 병리에 대한 통찰을 제공한다. 나아가, 이 연구는 고병리학적 및 고유전학적 측면 모두에서 중국 북부의 질병 지형에 대한 이해를 확장한다.