High-coverage paleo-genome research identifies a pathogenic mutation on EXT1 in a Qing-period Chinese individual with multiple osteochondromas

U nhiều sụn xương (MO) là một bệnh xương hiếm gặp với các biểu hiện đa dạng, gây khó khăn trong việc phân biệt với các bệnh có kiểu hình tương tự, cả về hình thái học lẫn X quang. Là một rối loạn đơn gen liên quan đến các đột biến ở EXT1 hoặc EXT2, phân tích DNA cổ đại có thể cung cấp chẩn đoán được xác nhận về mặt di truyền và những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của các trường hợp nghi ngờ. Để tiếp tục điều tra một trường hợp nghi ngờ mắc MO đã được báo cáo trước đây từ Sơn Đông thời nhà Thanh, Trung Quốc, chúng tôi đã tạo dữ liệu giải trình tự toàn bộ hệ exon cổ đại từ xương đá của cá nhân này, đạt độ phủ giải trình tự trung bình là 27,172×. Chúng tôi đã xác định một đột biến dị hợp tử gây bệnh trong tiểu vùng Rossmann-2 thuộc vị trí liên kết phối tử của EXT1 (c.791T > C; p.Leu264Pro) với độ sâu giải trình tự là 17×, một đột biến cũng được tìm thấy ở một bệnh nhân người Mỹ Latinh hiện đại không có quan hệ huyết thống. Ngoài ra, bằng cách dự đoán và phân tích cấu trúc 3D của protein EXT1, chúng tôi đã phát hiện tổn thương về cấu trúc và chức năng. Những phát hiện của chúng tôi mở rộng phổ đột biến EXT1 đã biết và nâng cao bản đồ kiểu gen–kiểu hình toàn diện của MO hiếm gặp, cung cấp những hiểu biết về bệnh lý di truyền của nó từ góc độ lịch sử. Hơn nữa, nghiên cứu này mở rộng hiểu biết về bối cảnh bệnh tật ở miền Bắc Trung Quốc, cả về cổ bệnh học lẫn cổ di truyền học.